癌癥患者的福音-大麻二酚(CBD)的神奇功效

世界衛生組織統計數據顯示:我國每65個人當中就有1名癌癥患者;每年有超過400萬人被確診癌癥;每天有超過1萬人確診癌癥;每分鐘就有超過5人死于癌癥;更為嚴峻的是中國癌癥病發率、死亡率逐年呈增長趨勢。

 

據國家癌癥中心腫瘤流行病學研究員代敏介紹,今后20年,我國癌癥的發病數和死亡數還將持續上升,根據國際癌癥研究署預測,如不采取有效措施,我國癌癥發病數和死亡數到2030年將上升至500萬人和350萬人。

 

這些癌癥每天都在奪去人的生命,研究表明大麻二酚(cbd)可以抑制腫瘤細胞的增殖和血管生成,以及誘導各種腫瘤細胞死亡,如肺癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌、淋巴瘤、皮膚癌、胰腺癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌,給癌癥患者帶來福音。

 

本文將討論大麻二酚(CBD)對各種不同癌癥的抗腫瘤臨床前證據。如下文所見,CBD是一種沒有任何精神活性的大麻素,它通過調節內源性大麻素系統的不同組分來發揮作用。為了能讓讀者更容易理解,本文也會對內源性大麻素系統做簡要介紹。

一些大麻素的化學結構大麻素與癌癥

 

目前,在臨床實踐中主要用大麻素來減輕癌癥患者的消瘦、嘔吐和疼痛。在發現大麻素可以靶向殺死癌細胞后,大麻素在癌癥治療中的應用得到了顯著的發展。

 

1975年,Munson等人證明了Δ9-THC, Δ8-THC和大麻酚可以抑制Lewis肺腺癌細胞在體內和體外的生長。但之后科學家對大麻素抗癌特性的興趣大大降低。直到內源性大麻素系統(ECS)被發現,科學家的興趣才重新被激發出來。

 

在過去的幾十年中,越來越多的證據顯示了一些大麻素具有抗腫瘤作用,包括THC、大麻二酚(CBD)、內源性大麻素、以及內源性大麻素的轉運或降解抑制劑。研究表明這些化合物可以抑制腫瘤細胞的增殖和血管生成,以及誘導各種腫瘤細胞死亡,如肺癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌、淋巴瘤、皮膚癌、胰腺癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌。

 

此外,一些大麻素抵抗腫瘤發生的其他機制也逐漸被發現,包括干擾腫瘤新生血管形成,癌細胞遷移、粘附、侵襲和轉移。

 

盡管大麻素具有令人鼓舞的抗腫瘤作用,但由于THC和一些大麻素具有精神活性副作用,限制了其在臨床中的應用。近年來,更多的注意力集中到了大麻二酚(CBD)上,其與THC結構相似,但不具有精神活性副作用。有趣的是,盡管CBD與CB1和CB2受體的結合力很低,但最近有報道顯示CBD在小鼠體外輸精管和腦組織中是非常高效的CB1受體拮抗劑,也是人體CB2受體的反向激動劑。此外,CBD的其他靶向分子有TRPV、5-HT1A、GPR55和PPARγ受體。

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大麻二酚(CBD)與乳腺癌

2006年,Ligresti等人的研究首次顯示CBD可選擇性地抑制人體乳腺癌細胞的增殖擴散。在體外,CBD可強力抑制不同乳腺癌腫瘤細胞系的生長(MCF7,MDA-MB-231)。值得一提的是,CBD對非腫瘤細胞基本沒有影響。論文作者也證明了CBD和富含CBD的提取物(70%的CBD和其他大麻素)不僅可以在體外抑制腫瘤細胞的生長,而且可以降低向肺部的轉移。CBD這些作用的細胞學和分子學機制可能為:CBD可誘導一整套機制,包括直接激活TRPV1受體和間接激活CB2受體(通過FAAH),CBD還與氧化壓力有關。

 

McAllister等人的后續研究顯示CBD不僅可以影響乳腺癌細胞的增殖,還可以干擾腫瘤侵襲和轉移,這是另外兩個致命的和最終的乳腺癌細胞發展進程。對三類不同的大麻素化合物(與CB1和CB2受體親和力高的植物大麻素,與CB1和CB2受體無親和力的植物大麻素,以及與CB1和CB2受體親和力高的合成大麻素)的分析顯示,CBD是其中對人體乳腺癌細胞增殖抑制作用最強的大麻素之一,與Δ9-THC和CP55940對某些細胞的抑制效力相當,也是對MDA-MB-231癌細胞(最具侵略性的乳腺癌細胞系)遷移抑制作用最強的大麻素。論文作者也使用其他技術研究了幾種大麻素對MDA-MB-231癌細胞擴散和侵襲的抑制作用,結果再次顯示CBD是抑制癌細胞擴散最有效力的大麻素。作者進一步研究了CBD對癌細胞生長和侵襲的抑制作用的機制。CBD可能通過調控與細胞增殖和入侵有關的關鍵基因來起作用。作者特別地關注了Id-1蛋白,一種基本的“螺旋-環”螺旋轉錄因子抑制劑,該轉錄因子在乳腺癌細胞中的過量表達會激發增殖、遷移和擴散。事實上,一定濃度的CBD對Id-1蛋白的表達具有抑制作用,而在同等濃度下CBD已被證明可以抑制癌細胞的增殖和入侵。值得注意的是,CBD對異位表達(人為操縱外源基因的導入和表達)Id-1蛋白的細胞的入侵不起作用。因此,CBD可作為一種無毒的外源性藥物,來顯著地降低Id-1蛋白在乳腺癌細胞中的表達,同時可以有效地降低腫瘤的侵略性。

 

該團隊后續的研究闡明了CBD降低Id-1蛋白表達從而抑制人體乳腺癌細胞增殖和擴散的相關機制。首先,CBD可以增加細胞外信號調節激酶的磷酸化(p-ERK),該過程可抑制Id-1蛋白的表達,以及接下來的人體乳腺癌細胞增殖和入侵。ERK的抑制劑U0126確實可以阻礙CBD對癌細胞的增殖和入侵的抑制作用。除了增加ERK,活性氧(ROS)的生成在CBD對Id-1d 抑制作用中可能也扮演著一定的角色。事實上,號稱ROS清道夫的生育酚可以阻礙CBD對癌細胞增殖、入侵和Id-1表達的抑制作用。除了Id-1,CBD也會調控促分化因子Id-2,增加其表達。與Ligresti等人的研究相一致的是,CBD被證實在體內也有效:可以減小原發性腫塊,在兩個腫瘤擴散模型中還可以降低轉移灶的體積和數量。

 

最近的研究中,Shrivastava等人闡明了CBD誘導乳腺癌細胞死亡的細胞學機制。根據他們對雌激素受體陽性和陰性乳腺癌細胞的實驗,CBD可誘導濃度依賴的細胞死亡。值得一提的是,對腫瘤細胞有效的CBD濃度對人正常乳腺細胞(MCF-10A)的作用很小。CBD的這一作用不依賴于CB1、CB2和TRPV1受體的激活。通過電子顯微鏡對細胞形態學進行分析,顯示與自噬和細胞凋亡的共存相一致。內質網(ER)壓力誘導和對Akt/mTOR/4EBP1信號的抑制促進了上述過程。同時,CBD誘導的活性氧(ROS)的生成可能也扮演一定的角色,因為對ROS的抑制可以阻礙CBD誘導細胞凋亡和自噬。對CBD誘導的細胞程序性死亡(PCD)的進一步研究顯示,CBD可以降低線粒體膜電位,引發Beclin2相互作用蛋白(Bid)易位到線粒體并且向細胞質釋放細胞色素C,最終激活內在的凋亡途徑。同時也研究了CBD誘導的細胞凋亡和自噬性細胞死亡之間的關系。研究表明,對CBD誘導的細胞凋亡的抑制可以導致自噬性細胞死亡的增加,這可能是一種補償機制。因此,CBD誘導的細胞凋亡依賴于細胞凋亡和自噬之間的精確平衡,這可以通過Beclin1來調控。盡管還沒有完全闡明這一作用機制,Beclin1被認為是一個在細胞自噬程序中的關鍵信號分子。最近有研究表明Beclin1可被半胱天冬酶裂解,而裂解體無法誘導細胞自噬。CBD也可以導致Beclin1裂解。這表明Beclin1可能在CBD介導的細胞死亡中扮演一定的角色。裂解體被轉運到線粒體,通過增強細胞色素C的釋放來誘導細胞凋亡。在CBD調控乳腺癌細胞凋亡和自噬的平衡的機制中,CBD引起的Beclin1的裂解和后續的向線粒體轉運可能是一關鍵機制。

 

整體上看,這項研究強調了在CBD誘導的乳腺癌細胞死亡中,自噬和線粒體介導的細胞凋亡之間存在復雜的相互調控。研究中令人充滿希望的數據支持了如下觀點:CBD這一無毒的化合物很可能可以作為一種全新的手段來治療乳腺癌,或作為能在臨床學中測試的第二代藥物的起點。

 

下圖闡釋了CBD抑制乳腺癌增殖和入侵的信號途徑。

 

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大麻二酚(CBD)與白血病/淋巴瘤

Gallily等人首次發現CBD可能可以用于治療白血病。用CBD處理24小時后,誘導了人急性髓性白血病細胞系HL-60的凋亡。這一過程是劑量依賴性的,與蛋白酶-3的激活有關。CBD對正常人體的單核細胞沒有作用。

 

到目前為止,相關領域最重要的研究工作是由McKallip等人完成的。他們把鼠白血病細胞系EL-4和人白血病細胞系Jurat、Molt-4用CBD處理,證明CBD可以在體內和體外降低活性白血病細胞的數量,并誘導細胞凋亡,該過程依賴于CB2受體。特別地,在有EL-4的小鼠體內用CBD處理,可以導致腫瘤負荷的顯著下降,并引起腫瘤細胞的高水平的凋亡。

 

CBD在體外對Jurkat細胞系作用的細胞學機制有:過程與蛋白酶-8、-9和-3的激活有關,導致多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的裂解,而這與全長相互作用蛋白的減少有關。這些事件說明內在和外在細胞凋亡途徑之間可能存在相互作用。CBD可以導致線粒體膜電位的損失,隨后釋放細胞色素C,這進一步證明了在CBD引起的細胞程序性死亡中線粒體的重要作用。另外,如前文所述的其它腫瘤細胞,CBD也會引起活性氧生成的增加,同時增加NAD(P)H氧化酶Nox4和p22phox的表達。使用活性氧清除劑或NAD(P)H氧化酶抑制劑都可以組織CBD介導的細胞凋亡和活性氧生成。最后,CBD可以降低磷酸化水平,從而激活絲裂素活化蛋白激酶p38,但并不影響p-ERK和p-JNK的水平。使用CB2受體拮抗劑或活性氧清除劑可以阻礙CBD的作用,這表明CBD的作用依賴于CB2受體和對Nox4、p22phox表達的調控。

 

整體上看,CBD可能可以高度選擇性地治療白血病。值得注意的是,先前的研究表明,與其他腫瘤相比,白血病和淋巴瘤患者體內會表達更高水平的CB2受體。基于這一原因,CBD與CB2受體介導的細胞凋亡便尤其相關,這表明免疫起源的腫瘤可能對CBD更為敏感。

 

大麻二酚(CBD)與肺癌
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肺癌的生物學特點是侵略性極強,目前可行的治療方案對其效果都很差。由于這一原因,科學家正在研究針對肺癌的一系列的靶向目標和治療方案。

 

Ramer等人的研究團隊在臨床前肺癌研究領域是最活躍的。他們最近評估了CBD對A549肺癌細胞系的作用,該細胞系表達CB1、CB2和TRPV1受體,尤其將重點放在了腫瘤的入侵性上。他們發現,CBD削弱了A549的入侵性,這一削弱作用會受三種受體拮抗劑的阻礙。另外,他們發現CBD導致的入侵性削弱與基質金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP-1)的增加有關。另一方面,通過siRNA方法去除表達TIMP-1的基因可以阻礙CBD的抗腫瘤入侵作用。這些證據表明,在TIMP-1的增加與CBD的抗入侵作用之間可能存在某種關聯。研究顯示,CBD也可以誘導兩種絲裂原活化蛋白激酶(p38和p42/44)的磷酸化,這一過程已經被證明是導致TIMP-1激發以及隨后的入侵性降低的上游機制。有意思的是,大麻素或TRPV1抑制劑可以阻止上述所有事件。

 

研究人員也使用胸腺再生障礙性裸鼠進行了體內研究。在該模型中,通過靜脈注射5毫克/千克劑量的CBD,顯著抑制了A549肺癌細胞的擴散,進一步支持了CBD的潛在醫療價值。在顯著抑制癌細胞擴散的同時,CBD也誘導了纖溶酶原激活物抑制劑的PAI-1表達和分泌水平的下降,這是調控細胞擴散的另一個重要的因素。

 

CB1、CB2和TRPV1受體抑制劑可以阻止CBD引起PAI-1分泌和細胞入侵性下降。重組的人PAI-1細胞系導致依賴于濃度的入侵性增加,而PAI-1 siRNA可以降低入侵性,這表明PAI-1在A549細胞系入侵性方面扮演者至關重要的角色。在兩種人肺癌細胞系(H460和H358)中也進行了同樣的實驗,關鍵數據相吻合。

 

體內研究也顯示PAI-1至關重要,用CBD(5毫克/千克體重)處理有A549細胞系的大鼠,證實了CBD可以降低入侵性。

 

這些研究最重要的一個反面是CBD有效抑制入侵的劑量范圍。事實上,研究人員發現,在CBD濃度低至0.01微克時,對人肺癌細胞處理72小時,仍表現出顯著的作用(抑制33%的細胞入侵)。在相同條件下,同等摩爾濃度的Δ9-THC可以抑制68%的細胞入侵。

 

Ramer等人最近的研究證實,在一個肺癌病人案例中,CBD可以降低肺癌細胞系(A549,H460)和原發性細胞的活性,這一作用與細胞凋亡有關。CBD作用的細胞學機制與增加COX-2和PPAR-γ的水平有關(在體外和在體內都是如此),以及后續的由依賴COX-2的前列腺素引起的PPAR核易位。

 

整體來看,這些證據有助于闡明CBD對人肺癌細胞的抗入侵性作用的機制,同時有力地支持了CBD治療高入侵性癌癥的潛力。

 

大麻二酚(CBD)與結腸癌

 

在西方國家,結腸癌是主要的癌癥和死亡原因。其病因可能來自于導致正常結腸上皮細胞改變的一系列組織病理學和分子學變化,以引發異常隱窩病灶(ACF)和息肉為中間步驟,最終發展成結直腸癌。

 

Sreevalsan等人最早研究了CBD對結腸癌細胞系SW480和前列腺癌細胞系LNCaP的作用。研究表明CBD可以抑制兩種細胞系的生長。CBD的這一抗增殖作用與其誘導的細胞凋亡有關。另外,CBD也可以誘導幾種雙特異性磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶的mRNA表達,考慮到很多大麻素的抗腫瘤作用包括調控細胞內激酶,這便很符合邏輯。在兩種細胞系中,CBD的促細胞凋亡作用都依賴于磷酸酶。另一方面,大麻素受體只在前列腺癌細胞中發揮作用,而在結腸癌中的作用仍存在爭議。

 

Izzo等人最近在動物模型中研究了CBD對結腸癌的作用。小鼠被注射氧化偶氮甲烷(AOM),導致細胞發生腫瘤前病變、形成息肉和腫瘤,同時p-Akt、iNOS和COX-2水平增加,蛋白酶-3水平下降。研究表明CBD具有有效的化學預防性質,可以減小ACF、息肉和腫瘤,抵消AOM引起的p-Akt和caspase-3水平變化。另外,對結直腸癌細胞系的體外研究表明,CBD可以保護DNA免受氧化性損傷,增加內源性大麻素水平,并減少細胞增殖。

 

基于這些充滿希望的數據以及CBD的安全性,在臨床上治療結腸癌時,很值得考慮將CBD作為候選藥物。

 

備注:本文節選自有COBIDL編譯自Marta Solinas, Valentina Cinquina, Daniela Parolaro,2014,Cannabidiol and Cancer — An Overview of the Preclinical Data,意大利英蘇布里亞大學神經科學中心理論與應用科學系。DOI: 10.5772/59193。


Post time: Aug-13-2019
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